1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Một số khái niệm cơ bản
- Khi cơ thể đang bị vi sinh vật gây bệnh ( vi khuẩn, virus, nấm... ) tấn công mạnh thì cần sử dụng ngay các biện pháp để ngăn chặn sự nhân lên của chúng, một phương pháp hiệu quả là sử dụng chất kháng sinh thích hợp với liều lượng được thầy thuốc chỉ dẫn.
- Kể từ khi Gerhard Domard ( Đức ) tìm ra sulfonamide vào năm 1932 thì đã mở ra một kỷ nguyên hiện đại của hóa trị liệu kháng khuẩn, và "thời kỳ vàng son" của kháng sinh bắt đầu từ khi Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey sản xuất ra penicillin từ nấm Penicillium chrysogenum ( tên cũ P.chrysogenum ) để dùng trong lâm sàng ( 1941 ). Khi đó người ta định nghĩa "Kháng sinh là chất do vi nấm hoặc vi khuẩn tạo ra, hoặc do bán tổng hợp, tổng hợp, có tác dụng điều trị đặc hiệu với liều thấp, do ức chế một số quá trình sống của vi sinh vật và đơn bào mà không ảnh hưởng tới vật chủ” ( Turpin, Velu 1857 ).
- Về sau, với sự phát triển của khoa học, người ta đã :
+ Có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên : chloramphenicol...
+ Tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh : sulfonamide, quinolone...
+ Chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư : actinomycin...
Vì thế định nghĩa kháng sinh đã được thay đổi : "Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn".
Kháng sinh ( antibiotic ) bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp : anti ( chống lại ) và biotic ( sự sống ). Antibiotic có nghĩa là “chống lại sự sống”. Kháng sinh có tác dụng lên vi khuẩn ở cấp độ phân tử, thường là một vị trí quan trọng của vi khuẩn hay một phản ứng trong quá trình phát triển của vi khuẩn. Ngày nay con người biết được khoảng 8.000 chất kháng sinh, trong đó khoảng 100 loại được dùng trong y học.
- Khái niệm về phổ kháng khuẩn, kìm khuẩn và diệt khuẩn
+ Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh.
+ Kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn, gọi là kháng sinh kìm khuẩn; kháng sinh huỷ hoại vĩnh viễn được vi khuẩn gọi là kháng sinh diệt khuẩn. Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn thường phụ thuộc vào nồng độ theo công thức :
|
K = |
Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn ( MBC ) |
|
Nồng độ tối thiểu kìm khuẩn ( MIC ) |
Trong đó :
+ MBC : minimum bactericidal concentration.
+ MIC : minimum inhibitory concentration.
Nếu tỷ lệ K » 1 : kháng sinh diệt khuẩn ( bactericidal antibiotics ).
Nếu tỷ lệ K > 4 : kháng sinh kìm khuẩn ( bacteriostatic antibiotics ).
1.2. Phân loại kháng sinh
Hiện nay có rất nhiều loại kháng sinh và nhiều cách phân loại khác nhau. Tuy nhiên các kháng sinh thường được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ đó chúng có chung một cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn tương tự nhau. Mặt khác, trong cùng một nhóm kháng sinh, tính chất dược động học, sự dung nạp cũng như phổ kháng khuẩn thường khác nhau, vì vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một nhóm. Sau đây là các cách phân loại phổ biến :
1.2.1. Phân loại theo nguồn gốc
1.2.1.1. Kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên
- Là những kháng sinh hoàn toàn do vi sinh vật tổng hợp ( nấm, vi khuẩn, xạ khuẩn...).
- Ví dụ : benzylpenicilline được lấy từ nấm Penicillium chrysogenum ( P.chrysogenum ).
1.2.1.2. Kháng sinh có nguồn gốc bán tổng hợp
- Là những kháng sinh có phần cấu trúc cơ bản do vi sinh vật tổng hợp, sau đó được gắn thêm các nhóm hóa chức bằng phương pháp hóa học.
- Ví dụ : streptomycin, gentamicin, tobramycin, amikacin, neomycin…
1.2.1.3. Kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp hóa học
- Là những kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học.
- Ví dụ : nhóm quinolone, nhóm 5-nitro-imidazole...
1.2.2. Phân loại theo cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý
1.2.2.1. Nhóm b-lactam : bao gồm các penicillin, các cephalosporin...
1.2.2.2. Nhóm aminoglycoside ( còn gọi là nhóm aminoside - AG ) : streptomycin, gentamicin, spectinomycin…
1.2.2.3. Nhóm lincosamide : lincomycin, clindamycin...
1.2.2.4. Nhóm macrolide : erythromycin, dẫn chất spiramycin...
1.2.2.5. Nhóm tetra(cycline) : tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline, demeclocycline, doxycycline, lymecycline, meclocycline, methacycline, minocycline, rolitetracycline, tigecycline...
1.2.2.6. Nhóm chloram(phenicol) : chloramphenicol, thiamphenicol...
1.2.2.7. Nhóm rifamycin : rifamycin, rifampicin, rifabutin ( Rfb ), rifapentine, rifaximin...
1.2.2.8. Nhóm quinolone : bao gồm :
- Quinolone kinh điển ( first generation ) : nalidixic acid, pipemidic acid, oxolinic acid. Hiện nay rất ít dùng.
- Quinolone thế hệ mới ( fluoroquinolone, gồm các thế hệ thứ 2, 3, 4, 5 ).
Đây là nhóm kháng sinh độc nhất và nguy hiểm nhất hiện nay. Rất nhiều thuốc đã bị thu hồi hoặc phải rút khỏi thị trường.
1.2.2.9. Nhóm sulfonamide : sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfametrol…
1.2.2.10. Nhóm kháng sinh đa peptid ( polypeptide antibiotics ): các dactinomycin ( ví dụ : actinomycin D ), polymyxin B, bacitracin, colistin ( polymyxin E )...
1.2.2.11. Nhóm kháng sinh tổng hợp
- Nhóm 5-nitro-imidazole : gồm metronidazole, nimorazole, ornidazole, ternidazole, tinidazole, secnidazole…
- Nhóm nitrofuran : furazolidone, nitrofurantoin, nitrofurazone, nifurtoinol, nifuroxazide, nifurzide, nifurtimox...
1.2.2.12. Nhóm kháng sinh chống nấm ( antifungal drugs ): gồm nhiều loại.
- Dẫn xuất polyene ( polyene antifungal drug ) : nystatin, amphotericin B, natamycin...
- Các dẫn xuất azole ( imidazole, triazole and thiazole antifungals ) : clotrimazole, econazole, ketoconazole, miconazole, fenticonazole...
- Dẫn xuất allylamine : butenafine, naftifine, terbinafine...
- Dẫn xuất echinocandins : anidulafungin, caspofungin, micafungin...
- Các dẫn xuất khác : benzoic acid, ciclopirox, flucytosine, griseofulvin, tolnaftate, undecylenic acid và nhiều thuốc khác...
1.2.2.13. Nhóm thuốc kháng virus : zidovudine, didanosine, stavudine…
1.2.2.14. Nhóm kháng sinh chống ung thư : dactinomycin, bleomycin sulfate, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, pentostatin…
1.2.3. Phân loại theo cơ chế tác dụng
1.2.3.1. Thuốc ức chế quá trình tổng hợp vách ( thành ) tế bào vi khuẩn : gồm có b-lactam ( penicillin, cephalosporin…), bacitracin, vancomycin, glycopeptide, fosfomycin… Do tác động lên quá trình tổng hợp vách nên làm cho vi khuẩn dễ bị các đại thực bào phá vỡ do thay đổi áp suất thẩm thấu.
1.2.3.2. Thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp protein tế bào vi khuẩn
- Nhóm aminoglycosid, nhóm tetracycline : gắn với receptor trên tiểu phân 30S của ribosome làm cho quá trình dịch mã không chính xác.
- Nhóm chloramphenicol : gắn với tiểu phân 50S của ribosome, ức chế enzyme peptidyltransferase ngăn cản việc gắn các amino acid mới vào chuỗi polypeptide.
- Nhóm macrolide và linconamide : gắn với tiểu phân 50S của ribosome làm ngăn cản quá trình dịch mã các amino acid đầu tiên của chuỗi polypeptide.
1.2.3.3. Thuốc ức chế tổng hợp acid nhân hoặc ức chế tổng hợp và chuyển hóa folic acid tế bào vi khuẩn
- Nhóm rifamycin : gắn với enzyme RNA polymerase, ngăn cản quá trình sao mã tạo thành mRNA ( RNA thông tin ).
- Nhóm quinolone : ức chế tác dụng của enzyme DNA gyrase làm cho hai mạch đơn của DNA không thể duỗi xoắn, làm ngăn cản quá trình nhân đôi của DNA.
- Nhóm sulfonamide : có cấu trúc giống PABA ( para aminobenzonic acid ) có tác dụng cạnh tranh PABA và ngăn cản quá trình tổng hợp nucleotid acid.
- Nhóm trimethoprim : tác động vào enzyme xúc tác cho quá trình tạo nhân purine, làm ức chế quá trình tạo nucleic acid.
- Nhóm kháng sinh tổng hợp : dẫn xuất 5-nitro-imidazole, nitrofuran.
1.2.3.4. Thuốc gây tổn thương màng tế bào vi khuẩn ( ức chế chức năng của màng tế bào ): nhóm polypeptide ( colistin, polymyxin…), gentamicin, amphotericin… Cơ chế làm mất chức năng của màng làm cho các phân tử có khối lượng lớn và các ion bị thoát ra ngoài.
1.2.4. Phân loại theo hiệu lực tác dụng
1.2.4.1. Kháng sinh kìm khuẩn
- Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn là các kháng sinh chỉ ức chế sự sinh sản của vi khuẩn.
- Ví dụ : nhóm sulfonamide, chloramphenicol, tetracycline...
1.2.4.1. Kháng sinh diệt khuẩn
- Kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn là các kháng sinh có tác dụng giết chết vi khuẩn.
- Ví dụ : các penicillin, aminoglycoside, lincosamide, quinolone...
Xem thêm phần 1.1.
Hình 1. Hình thể cơ bản của một số vi khuẩn
Hình 2. Cấu trúc và thành phần của tế bào vi khuẩn Gram(+) tiêu biểu
Hình 3. Cấu trúc thành vách tế bào vi khuẩn Gram(-)
Hình 4. So sánh cấu tạo thành vách vi khuẩn Gram(+) và Gram(-)
Hình 5a. Cơ chế tác dụng của một số kháng sinh
Hình 5b. Cơ chế tác dụng của một số kháng sinh
Hình 5c. Cơ chế tác dụng của một số kháng sinh
Đại tá ThS. Nguyễn Thái Biềng
